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上海生科院发现调控胰岛素敏感性的长链非编码

来源:http://www.tessiz.com 作者:澳门威斯尼人平台登陆 时间:2019-10-10 12:00

中科院上海生科院 翟琦巍等揭示节律调控胰岛素敏感性关键分子机制

中科院发现胰岛素调控肝脏生物钟的分子机制

8月30日,中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所翟琦巍研究组在国际学术期刊The FASEB Journal 正式发表了题为Down-regulation of Risa improves insulin sensitivity by enhancing autophagy 的研究论文。该研究在SIRT1基因的启动子区发现了一个长链非编码RNA (long noncoding RNA, lncRNA) Risa,并通过细胞和动物实验研究发现下调Risa能够增强自噬、改善胰岛素敏感性。

上海生科院发现胰岛素调控肝脏生物钟的分子机制

本报讯中科院上海生科院营养科学研究所翟琦巍小组在一项研究中,揭示了节律调控胰岛素敏感性的关键分子机制。相关研究成果近日发表于《肝脏病学》。

本报讯中科院上海生科院营养科学研究所刘浥研究组,揭示了胰岛素通过调节生物钟核心转录因子Bmal1影响肝脏生物钟发生的分子机制。相关研究成果已在线发表于《自然—通讯》。

在血糖升高时,胰岛β细胞会分泌胰岛素,作用于肝脏、肌肉、脂肪等器官或组织,促进葡萄糖的摄入并减少葡萄糖的输出,从而把血糖降低到适当的水平。当胰岛素作用的靶器官或靶组织不能对胰岛素产生正常的响应时,就称为胰岛素抵抗或胰岛素敏感性下降。胰岛素抵抗是代谢综合征和2型糖尿病的主要特征。缓解胰岛素抵抗或改善胰岛素敏感性是改善代谢综合征和防治2型糖尿病的重要途径。但深入调节胰岛素敏感性的分子机制和改善胰岛素敏感性的新方法还有待研究。

8月31日,国际学术期刊《自然-通讯》(Nature Communications)在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所刘浥研究组的最新研究论文Insulin post-transcriptionally modulates Bmal1 protein to affect the hepatic circadian clock,该研究揭示了胰岛素通过调节生物钟核心转录因子Bmal1影响肝脏生物钟发生的分子机制。

大多数生物体为了适应昼夜变化,产生了控制自身节律行为的生物钟。在哺乳动物中,生物钟广泛地参与了多种代谢过程的调控。胰岛素抵抗是Ⅱ型糖尿病的重要特征,营养失衡、缺乏锻炼等是导致胰岛素抵抗的常见原因。但学界对相关的分子机制尚不十分清楚。

在分子水平上,生物钟主要由正调控因子Bmal1和Clock,以及负反馈因子Cryptochrome(Cry1、Cry2)、Period(Per1、Per2、Per3)和Rev-erbα等所形成的两条正负反馈环组成。两条正负反馈通路,构成了分子生物钟的基本模型。

翟琦巍研究组前期研究发现SIRT1可以调控胰岛素敏感性(Cell Metab. 2007),后续发现了调控SIRT1的转录因子CLOCK/BMAL1和小RNA miR-181a都可以调控胰岛素敏感性(Endocrinology 2016; Hepatology 2014; Diabetologia 2012)。但长链非编码RNA在胰岛素敏感性调控中的作用还不清楚。

生物节律 是普遍存在于生物体内的、以24小时为周期的、受调控的节律性的震荡。调控生物节律发生的机制被称为生物钟 。生物体的诸多生理活动,如睡眠、胰岛素的分泌、脂质生成、肝糖异生等,都是受生物钟调控的。近年来,越来越多的研究发现,生物钟对于维持机体代谢稳态具有至关重要的作用,生物钟紊乱是引发肥胖、糖尿病等代谢性疾病的重要因素之一。

CLOCK和BMAL1是调控节律的两个核心转录因子,SIRT1是代谢的重要调控蛋白。课题组研究发现,在肝细胞中下调CLOCK和BMAL1会导致胰岛素抵抗,而上调CLOCK和BMAL1则可以改善胰岛素敏感性。糖尿病小鼠尾静脉注射过表达CLOCK和BMAL1的腺病毒后,可以改善小鼠的胰岛素敏感性。正常小鼠胰岛素敏感性的节律变化在Clock基因缺失突变小鼠、Bmal1基因肝脏特异性敲除小鼠或Sirt1基因敲除小鼠中消失,并且正常肝细胞对于胰岛素响应的节律变化在Bmal1和Sirt1基因敲除的细胞中也消失了。上述现象提示胰岛素敏感性的节律变化需要Clock、Bmal1和Sirt1基因。

刘浥研究组研究发现,在进食状态下,由胰腺分泌的胰岛素能通过肝细胞表面的胰岛素受体,将信号传递至细胞内,激活PI3K-AKT2信号通路,激活的AKT2能够磷酸化Bmal1-Ser42,最终Bmal1被稳定在细胞质中,从而抑制Bmal1/Clock下游基因的表达。通过食物牵引试验改变小鼠正常的饮食节律发现,一方面胰岛素分泌的节律会随之改变,导致Bmal1在细胞核内的聚集模式发生变化,Dbp、Rev-erbα等下游节律基因的表达相位被逆转,表明肝脏生物钟的节律被重置;另一方面,小鼠通过增加饮食储存食物,导致胰岛素分泌剧增,致使胰岛β-细胞遭受巨大压力,这可能是造成胰岛β-细胞在饮食牵引状态下功能丧失的原因之一。

该研究中,翟琦巍指导的博士生王元高等研究发现,通过转录组等相关的数据分析,在Sirt1基因的启动子区发现了一个未知转录本,深入的研究显示该转录本是一个长链非编码RNA,并将其命名为Risa(Regulator of Insulin Sensitivity and Autophagy)。在原代肝细胞和C2C12肌肉细胞中过表达Risa,可以显著抑制胰岛素信号通路,导致胰岛素抵抗;同时,过表达Risa也会导致细胞自噬(autophagy)途径受阻。反之,在原代肝细胞中下调Risa的表达,可以缓解胰岛素抵抗,细胞的自噬也会显著增强,并且胰岛素敏感性的增强依赖于自噬。随后的小鼠实验也发现了下调Risa的表达,能显著增强自噬,缓解胰岛素抵抗。在ob/ob糖尿病模型小鼠中,尾静脉注射表达特异性靶向Risa的siRNA的腺病毒,可以显著下调Risa的表达水平,促进自噬,并改善小鼠的血糖水平和胰岛素敏感性。

在分子水平上,生物钟主要由正调控因子 Bmal1Clock,以及负反馈因子Cryptochrome (Cry1Cry2)、Period (Per1Per2Per3) 和 Rev-erbα 等所形成的两条正负反馈环组成。Bmal1 和 Clock 能够形成异源二聚体,结合在 CryPer 以及 Rev-erbα 等下游基因启动子区的 E-box 元件上,启动下游基因的转录。Cry 和 Per 能够形成异源复合体,进入细胞核,抑制 Bmal1 和 Clock 的转录活性,从而抑制其自身的表达,形成第一条负反馈环;Rev-erbα 结合在 Bmal1 启动子区的 RRE (Rev-erb/ROR response elements)元件上,抑制 Bmal1 的表达,形成第二条负反馈环;两条正负反馈通路,构成了分子生物钟的基本模型。

专家认为,该研究工作揭示了节律对于胰岛素敏感性调控的关键分子机制,并为节律紊乱导致的胰岛素抵抗提供了可能的防治方法。

刘浥表示,这些发现不仅揭示胰岛素调节肝脏生物钟发生的分子机制,也为理解不规律饮食与生物钟紊乱,及代谢综合征的发生之间的关系提供了新启示。

该研究在细胞和动物水平上首次揭示了长链非编码RNA能够调控胰岛素敏感性,拓展了对胰岛素敏感性调控机理的了解,为胰岛素抵抗相关疾病的防治提供了新的思路和潜在靶点。

根据其存在部位的不同,生物钟分为两种:一种是存在于下丘脑视交叉上核的中心生物钟,又称主生物钟;另一种是存在于外周组织,如肝脏、肌肉等,称之为外周生物钟。外界光信号能够通过视网膜将信号传递至下丘脑,同步化中心生物钟,使得机体的生理行为与地球自转产生的昼夜节律相协调。外周生物钟除了受中心生物钟的调控之外,还受到一些其他因素的调控,如温度、饮食等。近年来研究发现,改变饮食能够重置外周生物钟,而对中心生物钟几乎没有影响。这表明饮食对于外周生物钟的调控是独立于中心生物钟的调控之外的,并且饮食对于外周生物钟的调控作用要大于中心生物钟的调控。尽管近年来对于阐明饮食与外周生物钟,特别是肝脏生物钟的关系,一直是该领域的研究热点,但是其分子机制目前仍不清楚。

《中国科学报》 (2014-06-18 第4版 综合)

《中国科学报》 (2016-09-08 第4版 综合)

该研究工作得到了科技部、国家自然基金和中科院等项目经费的支持。

在刘浥指导下,博士生党法斌、孙秀杰等通过研究发现:在进食状态下,由胰腺分泌的胰岛素能够通过肝细胞表面的胰岛素受体,将信号传递至细胞内,激活 PI3K-AKT2 信号通路,激活的 AKT2 能够磷酸化 Bmal1-Ser42,被磷酸化的 Bmal1 与 14-3-3 结合,进而将 Bmal1 稳定在细胞质中,从而抑制 Bmal1/Clock 下游基因的表达。通过食物牵引试验改变小鼠正常的饮食节律发现,一方面胰岛素分泌的节律会随之改变,导致 Bmal1 在细胞核内的聚集模式发生变化,Dbp, Rev-erbα 等下游节律基因的表达相位被逆转,表明肝脏生物钟的节律被重置;另一方面,小鼠通过增加饮食来储存食物,导致胰岛素分泌剧增,致使胰岛β-细胞遭受巨大的压力,这可能是造成胰岛β-细胞在饮食牵引状态下功能丧失的原因之一。这些发现不仅揭示了作为一种重要的进食信号,胰岛素调节肝脏生物钟发生的分子机制,也为理解不规律饮食与生物钟紊乱,及代谢综合征的发生之间的关系提供了新的启示。

该研究得到国家自然科学基金委、科技部、中科院等相关基金的支持。

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胰岛素调控肝脏生物钟分子机制图

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