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雷晓光研究组在Cell,北京大学博士生导师雷晓光

来源:http://www.tessiz.com 作者:澳门威斯尼人平台登陆 时间:2019-11-22 10:50

5月11日下午,应化学化工学院邀请,国家杰出青年科学基金获得者、万人计划“青年拔尖人才”、北京大学化学与分子工程学院博士生导师雷晓光教授在我校化学北楼N102学术报告厅作了题为“Complex Natural Product as a Driving Force for Discoveries in Organic Synthesis, Chemical Biology ,and Drug Development”的学术报告。报告会由化学化工学院郭海明教授主持。

近期,北京大学化学与分子工程学院化学生物学系雷晓光课题组与王初课题组在ACS Central Science杂志上在线发表题为“Chemoproteomic Profiling of Bile Acid Interacting Proteins”的文章(DOI:10.1021/acscentsci.7b00134)。该文章报道了通过利用化学蛋白质组学技术系统地揭示了胆酸结合蛋白,为进一步研究胆酸这一类重要内源性小分子在生理和病理条件下的生物功能提供了新思路。

两名中国学者获四面体青年科学家奖

北京大学化学与分子工程学院雷晓光研究组与北京生命科学研究所王晓东/沈志荣研究组合作在最新一期Cell子刊Cell Chemical Biology上发表题为“Natural Product Kongensin A is a Non-Canonical HSP90 Inhibitor that Blocks RIP3-dependent Necroptosis”的论文,揭示了新的程序性细胞坏死分子作用机制和化学调控方法。

雷晓光介绍了过D-A反应策略完成的一系列具有重要生理活性的复杂萜类天然产物的全合成,并将这些天然药物作为探针分子来研究细胞的程序性凋亡,揭示了这些天然药物分子与细胞表面的靶蛋白结合的机质。

胆酸是一类重要的内源小分子,由胆固醇在肝脏产生初级胆酸,后经肠道菌群代谢成为次级胆酸,并通过回肠末端重吸收再次回到体内。胆酸具有典型的双亲性,可帮助小肠内脂质分子的消化和吸收。此外,胆酸还可作为重要的信号分子,通过激活其专属内源受体参与体内脂质、葡萄糖和能量代谢的调控,并且可以影响肠道菌群的组成。胆酸功能障碍与脂肪肝、神经退行性疾病以及某些肠道疾病的发生密切相关,但调控机理仍知之甚少。目前临床上已有基于胆酸的药物,例如口服天然熊脱氧胆酸或胆酸衍生物, 可以治疗胆汁淤积或非酒精性脂肪肝,疗效显著但伴随着瘙痒、腹泻等副作用,副作用机理仍不清楚。那么机体内与胆酸相互作用的蛋白都有哪些?是否存在其他未知的胆酸内源受体?

近日,国际出版集团爱思唯尔宣布,中国科学院上海有机化学研究所李昂研究员、北京大学雷晓光教授获得2017年“四面体青年科学家奖(Tetrahedron Young Investigator Award)”。这是除美国外,四面体青年科学家奖首次授予同一个国家的两名学者。两位获奖者将应邀出席2017年6月27日-30日在匈牙利布达佩斯举办的第18届四面体会议并作大会报告。 四面体青年科学家奖由《四面体》系列杂志2005年设立,是有机化学领域的重要国际奖项。该奖分“有机合成”、“生物有机与药物化学”两个领域单独评审,每年仅分别评出一名获奖者,旨在奖励40岁以下的杰出青年有机化学家。该奖的获奖者包括普林斯顿大学戴维·麦克米兰(David MacMillan)、斯坦福大学卡罗琳·贝尔托齐(Carolyn R. Bertozzi)等国际著名的有机合成或生物有机化学家。作为之前唯一获奖的中国学者,北京大学施章杰教授曾于2012年获得有机合成领域的四面体青年科学家奖。 李昂研究员主要从事天然产物全合成研究。他发展了6p电环化-芳构化和Prins环化等高效构建多取代六元环的创新策略,完成了虎皮楠生物碱、五味子降三萜、台湾杉醌二萜二聚体、噁唑二萜、吲哚单萜生物碱、吡咯并吲哚生物碱、吲哚萜类等10多个家族天然产物的全合成。电环化-芳构化策略打破了从苯环起始原料出发逐级取代的传统思路,提高了立体化学环境复杂的多取代苯环的合成效率。李昂研究员曾获得2012年优秀青年科学基金项目和2015年国家杰出青年科学基金项目资助(项目编号:21222202,21525209)。 雷晓光教授主要从事分子探针导向的化学生物学研究。他系统地利用小分子探针,揭示出一系列新颖的程序性细胞死亡生物作用机制和化学调控方法;高效构建了一系列倍半萜多聚体类、石松生物碱天然产物分子探针,阐明了它们的生物作用靶点和全新的分子作用机制,进而开发出对肿瘤、感染性疾病与自身免疫性疾病有良好治疗前景的、基于天然产物的药物先导。雷晓光教授曾获得2012年优秀青年科学基金项目和2016年国家杰出青年科学基金项目资助(项目编号:21222209,21625201)。 澳门威斯尼人平台登陆 1

澳门威斯尼人平台登陆,哺乳动物细胞的程序性死亡除通过凋亡通路以外还可以通过程序性坏死(Necroptosis)通路发生。细胞的程序性坏死由肿瘤坏死因子受体家族以及Toll-like受体家族启动,并通过和受体蛋白互作的两个蛋白激酶RIP1和RIP3传递死亡信号。在之前的研究中王晓东实验室于2009年发现了RIP3是在细胞程序性坏死通路必不可少的信号传递蛋白后(He et al., Cell 137, 1100);2012年王晓东实验室与雷晓光实验室合作,利用正向化学遗传学方法,通过高通量药物筛选和后期化学生物学研究,开发出对程序性细胞坏死具有特异性抑制作用的小分子探针necrosulfonamide(NSA),从而进一步揭示出其细胞内靶蛋白为MLKL,并证明MLKL蛋白是RIP3的特异性底物蛋白,MLKL的磷酸化是细胞程序性坏死通路中不可或缺的步骤(Sun et al. , Cell 148, 213)。

报告会后,与会师生就报告的内容提出了一系列问题,雷晓光一一进行了解答,现场气氛活跃。

现有的研究方法主要是利用传统的细胞分子生物学技术以及基因修饰的小鼠疾病模型,对有限的几个胆酸相关蛋白进行研究,进展缓慢。迄今为止还从未有在蛋白质组水平上全面发掘可以和胆酸分子相互作用的靶标蛋白的研究,而化学蛋白质组学方法的发展与应用为解决这一问题提供了理想的技术平台。

在最新的研究中,研究人员进一步利用正向化学遗传学方法,通过针对细胞坏死通路,高通量筛选30万个小分子化合物,寻找到一系列全新的、能够高效阻止细胞坏死发生的小分子化合物,其中包括一种从越南巴豆(Croton kongensis)科植物中分离得到的二萜类天然产物kongensin A(KA)。KA是一个非常高效的程序性坏死抑制剂及细胞凋亡诱导剂,且它的分子作用机制和之前的细胞坏死抑制剂如NSA等都不同,因此暗示了全新的生物作用机制。通过利用雷晓光实验室开发出的一类新颖、高效的生物正交反应TQ-ligation(Li et al., JACS 2013),他们揭示出HSP90是KA的一个直接的细胞靶标。通过体外生化实验和蛋白质质谱研究进一步证实KA共价结合HSP90中间结构域中从前未确定特征的第 420位半胱氨酸,进而将HSP90与它的协同伴侣分子CDC37分开,由此在多个细胞系中抑制了RIP3依赖性的程序性坏死并促进了凋亡。该研究证明HSP90 和CDC37协同伴侣分子复合物介导的蛋白质折叠是程序性坏死过程中RIP3激活过程的一个重要组成部分。通过小分子特异性地阻碍这一过程可以有效地抑制程序性细胞坏死,并对相关疾病如TNF-α引发的全身性炎症反应综合征具有治疗效果。该工作作为特色文章(Featured Article)在Cell Chemical Biology上发表,并且得到同期内的亮点工作新闻评述“The importance of being chaperoned: HSP90 and necroptosis”。

(化学化工学院 刘起胜 黄可心)

雷晓光课题组和王初课题组合作,首次以天然胆酸分子结构为基础,设计了一系列可以模拟其生物学功能的光交联胆酸分子探针,然后结合定量蛋白质组学技术,在活细胞水平上全面探寻了哺乳动物体内可以和胆酸分子特异性结合的潜在蛋白靶点,并从生化水平上进行了验证。

北京生命科学研究所与北京师范大学联合培养的博士生李典镕与北京大学雷晓光实验室的博士后李超博士为本文的共同第一作者。北京生命科学研究所沈志荣博士与北京大学雷晓光博士为该论文的共同通讯作者。该工作得到国家自然科学基金、科技部973计划、北京生命科学研究所和北大-清华生命科学联合中心的资助。

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胆酸光交联探针结合定量蛋白质组学技术

该方法成功鉴定到了600多个高置信度的胆酸相互作用蛋白,包括胆酸的内源受体、转运体及其生物合成酶。更重要的是,该方法还鉴定到了大量全新的胆酸结合蛋白,而这些蛋白主要参与了内质网应激反应、脂肪酸代谢以及氧化磷酸化等重要生物学过程,并与神经退行性疾病、非酒精性脂肪肝以及腹泻疾病的发生密切相关。该研究成果将大大提升目前我们对胆酸在分子水平上作用机制的认知,为后续深入探究其生物学功能提供丰富的信息资源和线索,同时也为治疗上述相关疾病提供了许多潜在的药物靶点。

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胆酸探针靶蛋白质组的功能信号通路与疾病分析图

王初课题组博士研究生庄申甜、雷晓光课题组李强博士为文章共同第一作者,雷晓光教授、王初教授为文章共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金委、科技部和北大-清华生命科学联合中心的资助。

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